北理工在光動力協同小核酸藥物抗腫瘤方面取得進展


近期,北京理工大學黃淵餘課題組在小干擾核酸(siRNA)和光動力療法(PDT)聯合治療肝癌方面取得新進展,相關研究成果以“ROS-Activatable siRNA-Engineered Polyplex for NIR-Triggered Synergistic Cancer Treatment”為題發表在頂級期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》(IF="""8.758)上。該工作第一作者為北京理工大學博士研究生張萌潔,通訊作者為北京理工大學黃淵餘研究員。

作為RNA干擾(RNAi)的主要類型,小干擾RNA(siRNA,小核酸)是未來生物製藥領域的新興代表性技術之一。目前全球已有3種siRNA藥物獲批上市(Onpattro、Givlaari、Oxlumo)。但siRNA藥物需要進入到細胞質才能發揮作用,如何高效入胞、並進一步高效從內涵體中逃逸到細胞質,是十分重要而挑戰的科學問題。光動力療法(PDT)是指利用光敏藥物和激光治療特定疾病的一種新方法。在氧氣存在的情況下,用特定波長照射病變部位,能選擇性地使病變組織的光敏藥物活化,在此過程中產生的活性氧(ROS)可對目標組織及細胞進行殺傷,實現治療。同時,有研究表明ROS可提高細胞膜和內涵體膜的通透性,這將有利於siRNA藥物入胞和內涵體逃逸。

圖1 PPTC/siRNA作用機制示意圖及研究思路

基於以上考量,該研究設計了一種聚乙二醇(PEG)修飾、ROS響應的陽離子聚合物PPTC,該陽離子聚合物可高效負載抗RRM2基因的siRNA藥物,形成穩定、均一的PPTC/siRRM2納米藥物體系。RRM2是一種脱氧核糖核酸酶還原亞基,與多種癌症的發生發展密切相關,沉默RRM2可促進腫瘤細胞發生凋亡。該複合物進入到細胞後,在近紅外光的照射下能有效降解聚合物、產生ROS,ROS可破壞內涵體膜、促進內涵體逃逸,同時破壞細胞膜使腫瘤細胞發生凋亡。而進入胞質的siRNA抑制RRM2的表達,可有效阻止癌細胞增殖,從而從“促凋亡、抑增殖”雙角度實現協同抗腫瘤治療(圖1)。

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圖2 PPTC/siRNA複合物在細胞水平的效應和機制研究

研究人員首先在肝癌細胞上轉染該小核酸藥物體系,激光共聚焦顯微鏡(Confocal)結果顯示,該體系可高效進入到細胞中;且相比於未光照組,經光照處理後,siRNA的內涵體逃逸效率得到有效提高(圖2A)。生物電鏡(BioTEM)的研究證明,該體系經光照後產生的ROS,可有效提高細胞膜通透性,並對腫瘤細胞進行殺傷(圖2B)。

圖3 PPTC/siRNA在CDX和PDX腫瘤模型中的藥效研究

進一步,研究人員在小鼠上分別建立了肝癌細胞系異種移植的CDX模型(圖3A-C)和肝癌患者癌組織異種移植的PDX腫瘤模型(圖3D-F)。研究表明,在這兩種腫瘤模型中,PPTC/siRNA藥物體系均可有效抑制腫瘤生長,促進癌細胞凋亡。值得注意的是,數據證明該藥物體系表現出良好的光動力與siRNA治療協同效應,相比於單獨使用siRNA或單獨進行光照處理,二者聯合可顯著提高RRM2的基因沉默效率,提升小鼠腫瘤生長的抑制效果(圖3A-B)。同時,該複合物在細胞和動物體內都展現出了良好的安全性。

該工作為如何提高siRNA藥物的遞送效率(進入靶細胞、逃出內涵體到達胞質)提供了新思路,併為近紅外光觸發的小核酸藥物和光動力協同抗腫瘤治療提供了示例。


作者簡介:

黃淵餘,北京理工大學研究員、課題組長、博士生導師。研究興趣主要圍繞核酸技術與藥物展開。目前在Nano Today、Adv Funct Mater、Nano Lett、Biotechnol Adv等期刊發表SCI論文50餘篇;其中第一或通訊作者論文30餘篇,含IF>10論文13篇、ESI高被引論文3篇。著述專著6章、中文教材1部;申請專利6件,含授權PCT專利2件。先後主持國家自然科學基金等項目10餘項。入選北京市科技新星(2020)、北京市科協先進工作者(2020)等榮譽。是中國生物物理學會納米生物學分會祕書長、理事,另4個學會理事或委員,及多個期刊編委。

論文詳情:

Mengjie Zhang, Yuhua Weng, Ziyang Cao, Shuai Guo, Bo Hu, Mei Lu, Weisheng Guo, Tongren Yang, Chunhui Li, Xianzhu Yang, and Yuanyu Huang*. ROS-Activatable siRNA-Engineered Polyplex for NIR-Triggered Synergistic Cancer Treatment. ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 32289−32300.

教師主頁://arims.bit.edu.cn/xzdw/qnggjs/tbyjy/178349.htm

論文鏈接://dx.doi.org/10.1021/acsami.0c06614


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